Arrojando luz sobre la clasificación de proteínas en las células

Las proteínas secretoras controlan varios procesos vitales como la inmunidad, el metabolismo y la comunicación celular, desempeñando un papel clave en enfermedades como el cáncer o los trastornos neurológicos. Se sintetizan en el orgánulo del retículo endoplasmático y viajan a la red trans-Golgi (TGN). Este compartimento celular funciona como una estación de clasificación que regula el flujo dentro de la célula, organizando proteínas y otras moléculas recién sintetizadas en diferentes vehículos que las transportan a sus destinos finales. Al igual que en una línea de ensamblaje de fábrica, cada molécula es procesada y empaquetada en vesículas, que se guían ordenadamente hasta los compartimentos celulares correspondientes o se exportan fuera de la célula, evitando la congestión y garantizando una función celular correcta.

Aunque este proceso es conocido, las señales y moléculas específicas que llevan cada proteína a sus destinos correspondientes aún no están claras y son tema de discusión. Estudios anteriores han señalado que uno de los actores clave podría ser una proteína transmembrana, conocida como proteína TGN46, que circula rápidamente entre la red trans-Golgi y la membrana plasmática y es transportada hasta la superficie celular mediante vesículas que también suelen transportar proteínas secretoras. Sin embargo, aún no se ha demostrado su papel específico en este proceso de clasificación.

Investigando experimentalmente el rol de la proteína TGN46

Los investigadores del ICFO Pablo Luján, Fèlix Campelo, Javier Vera y la Prof. María García-Parajo, publican un estudio en la revista eLife en colaboración con equipos del Instituto de Investigación Biomédica IRB y el Centro de Regulación Genómica CRG de Barcelona, la Universidad de Farmacia y Ciencias de la Vida de Tokio y de la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona, donde muestran que la proteína TGN46 desempeña un papel clave en la clasificación de las proteínas en sus transportadores en la red trans-Golgi y que este papel está descrito por la parte de la molécula ubicada en el interior dentro de la red.

Para investigar la función de la proteína TGN46 el equipo estudió dos tipos de células, con y sin proteína, y midieron qué cantidad de una proteína específica, denominada PAUF, se secretaba. Utilizando microscopía de inmunofluorescencia, vieron que las células mutantes, aquellas sin TGN46, secretaban un 75% menos de proteínas. Utilizando microscopía confocal de fluorescencia evaluaron cuántas vesículas contenía cada tipo de célula, viendo que las mutantes tenían muchas menos, y midieron la tasa de exportación de la proteína secretora con una técnica de microscopía denominada FLIP (por las siglas en inglés de fluorescence loss in photobleaching microscopy).

También observaron que esta proteína secretora PAUF estaba presente en los túbulos de la membrana de las células normales, pero no en las mutantes. Todos estos hallazgos indican que las células sin TGN46 no pueden completar correctamente la clasificación y carga de las proteínas secretoras en sus vesículas de transporte.

Con el objetivo de descubrir qué partes del receptor TGN46 son las encargadas de las funciones de clasificación y empaquetado, el equipo que encontró que sólo el dominio luminal de la proteína, es decir, la parte del receptor que mira hacia el interior del Golgi, era necesario para completar el proceso.

Explorando a fondo el mecanismo de clasificación

El artículo proporciona la primera confirmación experimental de que la proteína TGN46 funciona como un receptor de cargamento, clasificando las proteínas secretoras en la red trans-Golgi, que luego se empaquetan en vesículas que o bien las transportan a la superficie o bien las secretan fuera de la célula

Según los autores, una opción interesante para futuras investigaciones sería centrarse en investigar qué otras proteínas secretoras son manejadas por TGN46. “Los próximos pasos que queremos dar son, en primer lugar, encontrar la lista de proteínas que se secretan siguiendo esta ruta, lo que podría a largo plazo abrir nuevas opciones terapéuticas para enfermedades relacionadas con anomalías en su secreción”, señala Fèlix Campelo, investigador en ICFO y uno de los autores del estudio. “En segundo lugar, desde una perspectiva más biofísica, queremos entender el mecanismo por el cual la TGN46 clasifica y carga estas proteínas en los transportadores, porque la evidencia preliminar sugiere que la capacidad de TGN46 para formar condensados biomoleculares puede desempeñar un papel en su función".